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Tendencias y técnicas reveladoras: superar los desafíos de las formulaciones oftálmicas

Publicado por Equipo Técnico de LLS Health el 05/27/2020
La liberación de medicamentos en el ojo humano es un área de rápido crecimiento en la industria farmacéutica, pero también es uno de los mayores desafíos. La estructura y la fisiología inherentes del ojo dificulta que los medicamentos lleguen al punto de acción y persistan con el tiempo. A pesar de estas limitaciones, las terapias oculares continúan acaparando un gran interés debido al aumento de la necesidad de los pacientes. Los fabricantes de medicamentos están buscando vigorosamente opciones para superar estas barreras y brindar soluciones oftálmicas efectivas. 

Crecimiento en el desarrollo de medicamentos oculares

La liberación de medicamentos en la parte posterior del ojo, denominado segmento posterior, se convirtió en el foco de la industria oftálmica en los últimos años. Son varios los tratamientos novedosos que surgieron en este espacio, como los inhibidores de VEGF e implantes intravitreales biodegradables, como también innovaciones recientes permiten a los especialistas en desarrollo de fórmulas apuntar de manera más efectiva al segmento posterior. No cabe duda de que los inyectables complejos como estos cumplen un papel importante en el mercado farmacéutico, en especial, en lo que respecta a servicios tercerizados y CDMO

Si bien hubo un crecimiento reciente en productos inyectables oculares, los tópicos siguen siendo la forma farmacéutica más destacada en lo que respecta a los productos oftálmicos comercializados y los que están en desarrollo. Esta tendencia ocasionó un aumento generalizado en el desarrollo de tratamientos de enfermedades oculares. No obstante, todas las formas farmacéuticas oftálmicas siguen enfrentando diversos inconvenientes de formulación. Nos reunimos con la Dra. Barbara Morgan, Directora Internacional de Asuntos Farmacéuticos de Lubrizol Life Science Health (LLS Health), para analizar las tendencias de la industria y los métodos para superar los obstáculos impuestos por la anatomía y la composición química del ojo.

 Frase de oftalmología - LLS Health

Figura 1: Frase acerca de los tópicos en oftalmología

 

¿Qué es la liberación de medicamentos oculares en el segmento anterior y qué inconvenientes trae aparejado?

La liberación de medicamentos oculares puede agruparse en dos categorías: liberación de medicamentos en el segmento posterior y anterior; cada uno con sus impedimentos distintivos. La liberación de medicamentos en el segmento anterior afecta la parte delantera del ojo y suele implicar la penetración de la córnea. La córnea es la capa transparente que recubre la parte visible del ojo y se encarga de enfocar la luz. Se suele tratar con fórmulas tópicas líquidas, como gotas oftálmicas, y comprenden soluciones, suspensiones y emulsiones.

"El problema con los tópicos, por lo general, es que solo un 1-5% del medicamento administrado en una gota oftálmica estándar se absorbe en el punto de acción", explica Barbara. "Esto se debe principalmente al recorrido difícil que debe realizar un medicamento para penetrar de manera efectiva el tejido deseado". 

Algunos de los principales inconvenientes de la liberación ocular de tópicos surgen de la naturaleza inherente de los tópicos estándar, como también del mecanismo natural del ojo. La gota ocular promedio es de 30-50 μL, mientras que la capacidad de cobertura de lágrima del ojo es de solo 6-8 μL, por lo que existe un gran desperdicio del producto y presenta una limitación significativa de entrega. 

En cuanto al poco líquido que queda, el drenaje de la solución y el parpadeo innatos hacen difícil que el producto farmacéutico tópico permanezca el tiempo suficiente para ser absorbido. Si no se incorporan ingredientes o tecnologías diferentes que ayuden a resolver estos inconvenientes, se necesita la administración frecuente del producto farmacéutico para mantener el nivel de efectividad del medicamento. No obstante, esto puede ocasionar lo siguiente:

  • Toxicidad y sobredosis 
  • Menor cumplimiento del paciente debido a que es menos práctico
  • Mayor costo si se trata de un ingrediente farmacéutico activo (API) costoso

¿Cómo pueden los especialistas en desarrollo de fórmulas resolver los inconvenientes de la liberación de medicamentos oculares en el segmento anterior?

"Bueno, no existe una respuesta mágica", aclara Barbara, "pero, además de hacer el medicamento más soluble para la absorción por parte de la córnea, que es naturalmente muy impermeable, la mejor manera de optimizar la liberación de medicamentos en el segmento anterior es mediante la prolongación del tiempo que permanece un medicamento en la superficie del ojo. En las gotas oftálmicas, la clave es la muco o bioadhesión". 

La bioadhesión se suele definir como la adherencia entre dos superficies, al menos una de las cuales es biológica. En el caso de la liberación tópica oftálmica, la superficie del producto farmacéutico líquido y la parte delantera del ojo son las interfaces relevantes. La bioadhesión se puede introducir en una formulación por medio de diversos ingredientes y sistemas de liberación. 

Fig 2 de oftalmología

Figura 2: Demonstración de unión bioadhesiva

"Hay algunos fabricantes de medicamentos de avanzada trabajando en sistemas de liberación de avanzada para instilar propiedades bioadhesivas, como las que utilizan nanopartículas de lípidos sólidas, micelas y liposomas. Algunos son muy prometedores y es emocionante ver tanta innovación en el área oftálmica", opina Barbara. "No obstante, debo admitir que uno de los métodos más eficaces y más establecidos para afectar la muco o bioadhesión en una formulación es por medio de la selección estratégica de excipientes".

Son muchos los polímeros que un especialista en desarrollo de fórmulas podría elegir para generar la bioadhesión en una formulación, como carbómeros, carboximetilcelulosa, policarbofilo o alginato de sodio, por nombrar algunos. LLS Health es un socio orientado a los consumidores que ofrece varios excipientes bioadhesivos multifuncionales, por ejemplo, Carbopol® polymers y Noveon® polycarbophil.

Fig 3 de oftalmología

Figura 3: Beneficios de los excipientes bioadhesivos

¿Cuáles son los inconvenientes comunes que se encuentran en la liberación de medicamentos oftálmicos en el segmento posterior? ¿Cómo puede solucionarlos?

"Para las enfermedades oculares del segmento posterior, los tópicos y los excipientes bioadhesivos no alcanzan para facilitar la liberación de medicamento efectiva", explica Barbara. "La parte posterior del ojo se considera una de las áreas más difíciles para tratar de manera eficiente. En comparación con el segmento anterior, al segmento posterior, por lo general, no se puede acceder por la vía tópica debido a la impermeabilidad natural del exterior del ojo y la distancia que debería recorrer un medicamento para alcanzar el punto de acción, que suele ser la retina".

La retina se compone de una capa delgada de tejido que reviste la parte posterior del ojo. Este tejido recibe luz, que luego convierte en señales neuronales y las envía al cerebro para su reconocimiento. No es de sorprender que los trastornos que afectan esta área sean las principales causas de pérdida de la vista, por lo tanto, la retina es el objetivo principal de muchos tratamientos del segmento posterior. 

Debido a que los tópicos y los tratamientos sistémicos por medio de la liberación de medicamento intravenoso, a razón de los problemas de toxicidad, no suelen ser métodos prácticos para el tratamiento de la retina, solo quedan las inyecciones y los implantes oculares como métodos principales para superar las barreras de la parte posterior del ojo y de proporcionar tratamientos eficaces. 

¿De qué manera los inconvenientes oculares están conformando las tendencias de la industria?

"Debido al aumento del interés en parenterales oculares para los trastornos de retina, como también al interés constante en tópicos oftálmicos para los tratamientos del segmento anterior, observamos algunos temas recurrentes en los nuevos productos que están en el mercado y en desarrollo", aclara Barbara. Entre los cuales se encuentran:

  • Mayor concentración en formulaciones sin conservantes, que incluye botellas oftálmicas estériles multidosis
  • Desarrollo de tratamientos combinados
  • Formulaciones cada vez más complejas, como sistemas de liberación sostenida 
  • Enfoque en tratamientos para trastornos de retina
  • Actividad anterior al inminente auge de los genéricos, ya que varios medicamentos críticos perderán la patente

"Estas tendencias están ya evolucionando el área farmacéutica oftálmica, que podemos vivir en primera persona con el repunte significativo en financiación de capital para emprendimientos en el sector oftálmico, la introducción de productos sin conservantes, como RESTASIS Multidose® y el aumento de proyectos centrados en inyectables e implantables oculares, ya sea que se trate de un genérico, 505(b)(2) o activo nuevo", remarca Barbara. 

Botellas estériles multidosis

Aunque las formulaciones de botellas oftálmicas suelen prepararse con conservantes para evitar la contaminación, existe una tendencia reciente de abandonar estas sustancias debido a la toxicidad y los problemas de irritación. Los desarrolladores comenzaron a buscar alternativas a los conservantes comunes, como cloruro de benzalconio (BAK) y empaques desechables, que es posible que no contengan conservantes, pero suelen ser costosos. Esto impulsó el uso de botellas estériles multidosis, como la que observamos en la botella de RESTASIS Multidose® elaborada por Aptar Pharma. Otros fabricantes de botellas multidosis son Aero Pump GmbH y Nemera, y son muchos los otros protagonistas que ansían ingresar en esta área debido al reciente crecimiento. 

Tratamientos combinados

Para trastornos como el glaucoma o después de una cirugía como la de cataratas, se suelen necesitar varios medicamentos diferentes para lograr un tratamiento eficaz. Suelen consistir en antiinflamatorios y analgésicos tópicos, entre otros, y se suelen administrar con frecuencia como diversas gotas oftálmicas. Sin embargo, esto puede ser una molestia para los pacientes y no tiene un buen cumplimiento debido a la frecuencia de la administración terapéutica. Por lo tanto, las empresas farmacéuticas están explorando tópicos con combinación de API, que permitan un solo conjunto de gotas oftálmicas en lugar de múltiples botellas que se deban administrar a distintos horarios. 

Sistemas de liberación sostenida y tratamientos de retina

Debido a que muchos pacientes afectados por trastornos de retina son mayores de 50 años y los métodos de tratamiento estándar pueden ser altamente invasivos, el cumplimiento de los pacientes puede ser un problema significativo que conlleve a posteriores trastornos oculares. Los tratamientos de liberación sostenida tienen la ventaja de eficacia que dura varias semanas a meses, o incluso años, que reduce la frecuencia de la administración de tratamientos y el subsiguiente uso de los consumidores. La industria farmacéutica reconoció esta necesidad insatisfecha y lanzó varios inyectables e implantes oftálmicos de acción prolongada. Los implantes oculares comprenden aproximadamente un tercio de todos los implantes aprobados por la FDA del mercado y la cifra de desarrollo clínico prácticamente se duplicó. La liberación sostenida también es fundamental en los tópicos oculares y se suele observar más comúnmente en la forma de bioadhesión a la córnea o la conjuntiva durante tiempo de contacto del medicamento con el ojo prolongado. 

Auge de los genéricos

Dado que se estima que en cualquier momento se lanzará el primer genérico del medicamento exitoso para la sequedad de ojos, RESTASIS®, y que este año se vencerá la patente de los inyectables para la degeneración macular relacionada con la edad (AMD), Lucentis® y Eylea®, el mercado oftálmico ya está alborotado por el desarrollo de productos genéricos. Son varias las patentes de medicamentos oftálmicos que vencerán en los próximos años y, sin dudas, veremos el auge de aprobaciones de Solicitudes abreviadas de nuevos medicamentos (ANDA) de la FDA. 

A pesar de los desafíos, ¿observó un crecimiento en el mercado ocular? 

"¡Por supuesto! A través de los colegas y clientes de la industria fuimos testigos de muchos avances en el área oftálmica y vendrán muchos más. Los trastornos en el segmento posterior están recibiendo mucha atención, pero estoy especialmente interesada en ver qué surgirá en materia de tópicos oculares para las enfermedades del segmento anterior", remarca Bárbara. "Entre 2015 y 2018, se observó un aumento del 800% en aprobaciones de medicamentos oculares nuevos, una parte de los cuales eran tópicos. El trastorno de sequedad de ojos y glaucoma son dos de las principales indicaciones oftálmicas con tratamientos en desarrollo y el método principal en estos casos son las gotas oftálmicas".

Existen muchas necesidades insatisfechas en cuanto a formatos de medicamentos oculares y la industria se está preparando para el despegue del crecimiento. La salud oftálmica está cobrando importancia, a medida que observamos continuamente el aumento del tiempo frente a las pantallas digitales, la edad de la población y la contaminación aérea. La Organización Mundial de la Salud estima que aproximadamente 2.2 mil millones de personas en todo el mundo padecen de algún tipo de discapacidad visual. 

LLS Health está respaldado por las asociaciones que formamos con nuestros clientes e impulsado por las necesidades de los consumidores, y el máximo objetivo es crear soluciones que mejoren las vidas de los pacientes. Permitimos a los especialistas en desarrollo de fórmulas innovar y cumplir con la creciente demanda oftálmica por medio de la funcionalidad de excipientes integrados, servicios de CDMO y el constante respaldo técnico y normativo. En LLS Health, la diferencia está en nosotros. - Contáctenos  hoy mismo para obtener información adicional. 

Autores:

Barbara Morgan | Directora Internacional de Asuntos Farmacéuticos, LLS Health

Ashley M. Rein | Especialista en Marketing Técnico

 

Equipo Técnico de LLS Health

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