El desafío de la biodisponibilidad

Entre el 40 y el 70 % de los medicamentos comercializados y hasta el 90 % de todas las nuevas entidades químicas (NCE) registradas sufren de baja hidrosolubilidad, lo que significa que no se disuelven fácilmente en una solución acuosa. Esto puede tener consecuencias negativas importantes para la biodisponibilidad del ingrediente farmacéutico activo (API), con un impacto potencial sobre el efecto terapéutico posteriormente.

La escasa solubilidad en las NCE es un problema importante porque puede obstaculizar la innovación, especialmente en los medicamentos inyectables y orales. Para abordar el problema, el mercado de excipientes que aumentan la solubilidad y de tecnologías relacionadas está creciendo rápidamente, y se está expandiendo a una tasa de crecimiento anual compuesta de casi el 13 % en el período de 2014 a 2024¹.

El sistema de clasificación biofarmacéutica (BCS) se utiliza ampliamente en la industria farmacéutica para describir y definir la solubilidad de un API. Divide las moléculas en cuatro clases separadas según su comportamiento al interactuar con el agua.

Apinovex - sistema de clasificación biofarmacéutica
Figura 1

Dos clases de moléculas, en particular, son un desafío cuando se trata de la formulación de medicamentos. Las moléculas de clase II muestran una alta permeabilidad, lo que significa que pueden ser absorbidas por el cuerpo humano, pero tienen una baja tasa de solvatación, lo que limita su biodisponibilidad tanto in vitro como in vivo. Las moléculas de clase IV muestran baja solubilidad y permeabilidad, lo que no solo significa que son difíciles de disolver en una formulación estándar a base de agua, sino que no se absorben bien sobre la mucosa intestinal u otros tejidos humanos, lo que repercute en su efecto terapéutico.

Sin embargo, existen técnicas que se pueden aprovechar para mejorar la solubilidad, aumentar la biodisponibilidad y permitir que estos API se formulen en medicamentos viables.

Diferentes técnicas para superar los desafíos de solubilidad

Se pueden utilizar diversas técnicas para ayudar a superar los problemas de solubilidad del medicamento, según las características exclusivas del API en cuestión, así como las características específicas de la formulación y la forma farmacéutica:

Modificación química de los API
Los ejemplos incluyen la modificación del pH usando excipientes ácidos o básicos para mejorar la solubilidad de API ionizables. La formación de sal, mediante la cual los API se convierten en sales, es otro enfoque; muchos API son más solubles en forma de sales. La PEGilación usando polietilenglicol para formar un conjugado con el API es otro enfoque, como es la tecnología PEGPLUS™, ofrecida por LLS Health.
Encapsulación
Encapsular los API dentro de micelas y liposomas, utilizando compuestos anfifílicos para permitir la administración de API hidrófobos o proteger moléculas grandes, son enfoques posibles. La tecnología LyoCell®, las nanopartículas lipídicas sólidas y la encapsulación de polímeros son otros métodos posibles para aumentar la solubilidad.
Complejos de inclusión
Las β-ciclodextrinas (oligosacáridos cíclicos toroidales solubles en agua con una superficie hidrofílica y un núcleo hidrófobo hueco) se pueden utilizar para atrapar API y transportarlos a través de membranas biológicas. La seroalbúmina también puede formar un complejo con API para formar nanopartículas biorreabsorbibles con mejor solubilidad y velocidad de disolución.
Modificación física de los API
La modificación física se puede utilizar para mejorar la solubilidad de los API. El nanofresado se utiliza para aumentar la relación de área de superficie-volumen de un API reduciendo el tamaño de las partículas en un vehículo líquido (normalmente acuoso) mediante trituración. La micronización es un enfoque similar que utiliza el fresado a chorro para reducir el tamaño de las partículas a una escala de micrones.

Otros enfoques físicos se centran en la estructura molecular de los API.

Los cocristales, materiales de ingeniería compuestos por moléculas de API y formadores de cocristales (también conocidos como coformadores), forman una red cristalina única y pueden mejorar la solubilidad.
Las dispersiones y soluciones amorfas también se utilizan para aumentar la velocidad de disolución de los API. Estos sistemas funcionan alterando la estructura cristalina de un API y manteniendo el API en un estado amorfo más soluble.

Varias de estas técnicas de formulación para medicamentos con escasa solubilidad son posibles mediante el uso de excipientes. Las dispersiones sólidas amorfas (ASD) son un ejemplo clave.

Excipientes en acción

A la hora de desarrollar medicamentos, la formulación de API en dispersiones sólidas amorfas (ASD) es cada vez más atractiva como enfoque para mejorar la solubilidad y la biodisponibilidad de fármacos de administración oral con baja hidrosolubilidad. La adición de un excipiente de alta calidad que estabilice el medicamento en forma amorfa es esencial para garantizar el éxito del medicamento final utilizando este enfoque.

Los métodos de preparación para formar partículas de API no cristalinas incluyen procesos de extrusión de material fusible por calor y evaporación de solventes, tales como secado por pulverización.

El secado por pulverización es un proceso continuo que implica la transformación de un alimento líquido que contiene, por ejemplo, un API y un excipiente polimérico al rociar el alimento en un medio de secado caliente, como el aire. Este enfoque permite controlar con precisión las propiedades de las partículas resultantes. El secado por pulverización ofrece beneficios particulares cuando se trata de aumentar la solubilidad. Es aplicable a una amplia gama de API y excipientes siempre que sean solubles en disolventes orgánicos volátiles. Una de las principales ventajas de este proceso es que no expone el API a un calor excesivo durante la fabricación de la dispersión amorfa (a diferencia de la extrusión de material fusible por calor).

Algunos de los excipientes poliméricos más comunes utilizados para estabilizar medicamentos como ASD son polivinilpirrolidona (PVP), copolímeros de vinilpirrolidona/acetato de vinilo (PVP/VA), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS) y Soluplus® (copolímero de injerto de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol). La selección de excipientes poliméricos para estabilizar medicamentos como ASD es compleja. Una de sus limitaciones es la cantidad de medicamento que podrían estabilizar, que normalmente está por debajo del 40 %. LLS Health desarrolló recientemente polímeros Apinovex™ adecuados para estabilizar hasta un 80 % de API como ASD. Los polímeros Apinovex™ abren la puerta para producir una amplia variedad de formas farmacéuticas sólidas orales de nueva generación.

Apinovex - Fig. 2
Figura 2

Necesidad de nuevos excipientes

Los excipientes tienen un papel clave en la maximización de la biodisponibilidad de las NCE con escasa solubilidad. Sin embargo, no existe una solución de excipiente única capaz de tener un impacto positivo en la solubilidad en todos los casos. A medida que aumenta la cantidad de NCE con escasa solubilidad, aumentará la necesidad del mercado de nuevos excipientes.

La falta actual de un proceso de aprobación simplificado está creando desafíos importantes. En una encuesta de la Farmacopea de los EE. UU. de 2020 a los especialistas en desarrollo de fórmulas de medicamentos, el 84 % sostuvo que la lista actual de excipientes presentes en medicamentos aprobados ha impuesto limitaciones en el desarrollo de medicamentos². Hasta un 28 % experimentó la interrupción del desarrollo de un medicamento como resultado de las limitaciones relacionadas con los excipientes. Como consecuencia, la FDA de los EE. UU. está considerando desarrollar un programa piloto para la evaluación toxicológica y de calidad de nuevos excipientes.

LLS Health tiene como objetivo garantizar que haya excipientes eficaces y confiables disponibles para abordar los problemas de solubilidad, sea cual fuese el perfil de las NCE. Lubrizol desarrolló recientemente una gama de nuevos excipientes poliméricos para lograr este objetivo: - polímeros Apinovex™ para uso oral y excipientes Apisolex™ para productos inyectables. Contáctenos para conocer más.

1. https://klinegroup.com/reports/solubility_enhancement_pharmaceutical_oral_solid_dosage_forms/
2. https://www.pharmtech.com/view/usp-novel-excipients-survey-stakeholders-views-current-state-excipient-innovation

Aprovechamiento de excipientes para resolver el desafío de la biodisponibilidad