Guía para la formulación de comprimidos orales de liberación prolongada

Los comprimidos de liberación prolongada (también conocidos como de liberación sostenida, de liberación controlada o con tiempo de liberación) cada vez son más importantes en la industria de la atención médica debido a su capacidad de mantener niveles consistentes de medicamento en el cuerpo durante un período específico. Este sistema de liberación de medicamentos brinda varios beneficios, entre ellos, un mayor cumplimiento de los pacientes, efectos secundarios minimizados, y una mejor eficacia terapéutica.

Definición de comprimidos de liberación prolongada

Los comprimidos de liberación prolongada son medicamentos diseñados para liberar un ingrediente activo durante un tiempo específico en forma gradual. En lugar de liberarse y absorberse de inmediato una vez ingerido, el medicamento de estos comprimidos se distribuye en forma constante en el organismo, lo que asegura un efecto terapéutico prolongado. El objetivo es mantener una concentración constante del medicamento en el torrente sanguíneo y así reducir potencialmente la frecuencia de administración y minimizar las concentraciones máximas y mínimas en los niveles plasmáticos del medicamento (Figura 1).

Figura 1: Nivel plasmático del medicamento con comprimidos de liberación inmediata y comprimidos de liberación prolongada

Importancia y beneficios de los comprimidos de liberación prolongada

El desarrollo y el uso de comprimidos de liberación prolongada son fundamentales en la medicina moderna. Estas formulaciones ofrecen varias ventajas que mejoran la atención del paciente:

1. Mejora del cumplimiento del paciente: los pacientes suelen necesitar comprimidos de liberación prolongada para tomar sus medicamentos con menos frecuencia que los medicamentos convencionales de liberación inmediata. Esto puede mejorar su adhesión a los regímenes de tratamiento, especialmente en el caso de afecciones crónicas que requieren el uso de medicamentos a largo plazo.
2. Reducción de los efectos secundarios: al mantener constantes los niveles del medicamento en el organismo, los comprimidos de liberación prolongada pueden minimizar el riesgo de efectos secundarios a menudo asociados con los picos altos de concentración del medicamento.
3. Aumento del efecto terapéutico: los comprimidos de liberación prolongada aseguran la liberación constante del medicamento a lo largo del tiempo, lo cual puede aumentar la eficacia general del tratamiento al asegurar la absorción máxima y prolongar la duración de la acción.

Las siguientes secciones profundizarán en la mecánica, el desarrollo, las aplicaciones y las consideraciones para el paciente en relación con los comprimidos de liberación prolongada. Esta guía completa tiene por objeto proporcionar una explicación profunda de este aspecto crucial de la ciencia farmacéutica y su importante impacto en los resultados de atención médica.

Mecanismo de acción

El objetivo principal de los comprimidos de liberación prolongada es controlar la velocidad a la que el medicamento se libera en el sistema tras ser ingerido. Esto se logra a través de diversas técnicas, incluidos sistemas matriciales, encapsulación y métodos de recubrimiento. En todos los casos, el medicamento se incorpora a un sistema que se disuelve o descompone lentamente en el organismo, lo que permite su liberación constante. El mecanismo de acción específico varía de acuerdo con el tipo y diseño del comprimido.

Diferentes tipos de comprimidos de liberación prolongada

Los comprimidos de liberación prolongada pueden clasificarse en dos grandes tipos:

1. Sistemas controlados por difusión: estos incluyen dispositivos de reserva y dispositivos matriciales. En los dispositivos de reserva, el núcleo del medicamento está rodeado de una membrana polimérica que controla la velocidad de liberación del medicamento. En los dispositivos matriciales, el medicamento se distribuye por una matriz polimérica insoluble, y la velocidad de difusión del medicamento rige su liberación (junto con la erosión de la matriz en momentos posteriores).
2. Sistemas controlados por disolución: estos sistemas controlan la liberación del medicamento modificando su velocidad de disolución en el tracto gastrointestinal. Esto por lo general se logra a través de recubrimientos especiales o la incorporación del medicamento en una matriz soluble en agua.

Ejemplos comunes de medicamentos de liberación prolongada

Muchos medicamentos vienen en formulaciones de liberación prolongada. Algunos ejemplos comunes incluyen medicamentos cardiovasculares (p. ej., metoprolol succinate), analgésicos (p. ej., pregabalin CR), medicamentos antidiabéticos (p. ej., metformin ER) y medicamentos psiquiátricos (p. ej., dextromethorphan/bupropion ER).

Tabla 1: Ejemplos comunes de comprimidos de liberación prolongada

Técnicas farmacéuticas de formulación

La formulación de comprimidos de liberación prolongada involucra una variedad de técnicas farmacéuticas. La elección de la técnica depende en gran medida de las propiedades del medicamento, el perfil de liberación deseado y la vía de administración prevista. Algunas técnicas comúnmente utilizadas incluyen:

1. Formulaciones matriciales: el enfoque más común para lograr la liberación prolongada, en el que el medicamento se mezcla con una matriz polimérica y se comprime para formar un comprimido. El comprimido se formula para liberar el medicamento a una velocidad controlada a medida que la matriz se disuelve o erosiona lentamente en el organismo.
2. Técnicas de recubrimiento: estas implican aplicar una capa de polímero delgada a partículas o comprimidos del medicamento. El material y el espesor del recubrimiento se seleccionan para lograr la velocidad de liberación deseada.
3. Técnicas de encapsulación: el medicamento se encierra en una cápsula que se disuelve a una velocidad controlada, liberando el medicamento a lo largo del tiempo.

Fabricación de comprimidos de liberación prolongada

Existen varias maneras de fabricar comprimidos de liberación prolongada, concretamente:

1. Granulación por vía húmeda: un proceso por el cual los polvos secos se aglomeran en presencia de un líquido de granulación. La mezcla luego se seca, lo que deja gránulos de API y excipiente(s). Estos gránulos se mezclan con ingredientes adicionales, como rellenos y aglutinantes, y se comprimen para formar los comprimidos.
2. Granulación por vía seca: un proceso por el cual las mezclas de polvo se comprimen en gránulos sin el uso de líquidos. Estos gránulos luego se mezclan con ingredientes adicionales, como rellenos y aglutinantes, y se comprimen para formar los comprimidos.
3. Compresión directa: un proceso simplificado por el cual las mezclas de polvo de API y excipientes especializados se pesan, mezclan y comprimen para formar los comprimidos.

En los últimos años, la compresión directa ha ganado terreno como alternativa a los procesos de granulación tradicionales debido a sus numerosos beneficios económicos y de recursos, incluidos los siguientes:

• Pasos de procesamiento minimizados
• Uso reducido de energía
• Menores costos de mano de obra
• Mayor producción

El aseguramiento y el control de la calidad son fundamentales en la fabricación de comprimidos de liberación prolongada para garantizar que cumplan con las especificaciones y los perfiles de liberación deseados. Esto involucra pruebas rigurosas de las materias primas, materiales en proceso y productos terminados usando métodos como pruebas de disolución, pruebas de dureza y pruebas de friabilidad.

Aspectos de las reglamentaciones en la producción de comprimidos de liberación prolongada

La producción de comprimidos de liberación prolongada está sujeta a exigentes requisitos reglamentarios para garantizar la seguridad, eficacia y calidad. Estos requisitos incluyen las buenas prácticas de fabricación (GMP), pruebas de estabilidad, estudios de bioequivalencia y etiquetado adecuado.

Al seleccionar los excipientes de una formulación de liberación prolongada, es importante consultar la Base de datos de Ingredientes Inactivos (IID) de la FDA, que indica los excipientes que se encuentran en medicamentos aprobados. La IID indica la cantidad más alta del excipiente por dosis única en cada forma farmacéutica en la que se utiliza. Esta base de datos suele ser utilizada por los fabricantes cuando desarrollan nuevos medicamentos y medicamentos genéricos porque proporciona datos sobre ingredientes inactivos que la FDA ha aprobado previamente.

Cómo procesa el organismo los medicamentos de liberación prolongada

La farmacocinética se refiere a la manera en la que el organismo absorbe, distribuye, metaboliza y excreta un medicamento. En el caso de los comprimidos de liberación prolongada, el medicamento suele ser absorbido en el tracto gastrointestinal durante un período prolongado. Este proceso de absorción lenta, combinado con la posterior distribución, metabolismo y excreción, contribuye a mantener niveles estables del medicamento en el organismo.

Efectos de los medicamentos de liberación prolongada en el organismo

La farmacodinámica se ocupa de los efectos de un medicamento en el organismo. Los comprimidos de liberación prolongada se han diseñado para proporcionar un efecto terapéutico constante a lo largo del tiempo. Al mantener niveles constantes del medicamento, estos comprimidos pueden asegurar que el medicamento continúe ejerciendo su efecto deseado sin generar concentraciones máximas que puedan dar lugar a efectos secundarios o concentraciones mínimas que podrían hacer que el medicamento sea menos eficaz.

Factores que influyen en la absorción y la distribución de los comprimidos de liberación prolongada

Varios factores pueden influir en la absorción y la distribución de los comprimidos de liberación prolongada. Estos incluyen la edad, el peso corporal, los factores genéticos y el estado de salud general del paciente, la presencia de alimentos en el estómago, el pH del tracto gastrointestinal, y el uso de otros medicamentos. Algunos API también pueden tener propiedades que introducen desafíos, como escasa absorción fuera del estómago/tracto gastrointestinal superior o semivida corta. Estos medicamentos suelen requerir una combinación de tecnología de liberación prolongada con otro enfoque, como la gastrorretención, para ampliar la ventana de absorción.

Afecciones tratadas con comprimidos de liberación prolongada

Los comprimidos de liberación prolongada se utilizan para tratar varias afecciones, en especial las que requieren administración de medicamentos a largo plazo. Estas incluyen enfermedades crónicas como hipertensión, diabetes, afecciones de dolor crónico, y trastornos psiquiátricos como la depresión y la ansiedad.

Comparaciones con los medicamentos de liberación inmediata

En comparación con los medicamentos de liberación inmediata, los comprimidos de liberación prolongada proporcionan varias ventajas, como la reducción de la frecuencia de administración, la mejora del cumplimiento del paciente y un efecto terapéutico más constante. Sin embargo, es posible que no sean adecuados para afecciones que requieren un inicio rápido de la acción o para medicamentos que deben absorberse rápidamente en el sistema. En estas situaciones, los comprimidos de doble capa pueden ser una solución atractiva.

Comprimidos de doble capa para múltiples velocidades de liberación

En un comprimido de doble capa, una capa de liberación inmediata y una capa de liberación prolongada se prensan en una sola unidad, lo que permite perfiles de liberación a medida para múltiples API. Los comprimidos de doble capa también permiten combinaciones de dosis fija de API, en las que se logra un efecto inmediato y prolongado a partir de una sola forma farmacéutica. Los medicamentos populares de venta libre para la tos y el resfrío Mucinex y Mucinex DM (Figura 2) son ejemplos de comprimidos de doble capa con un componente de liberación inmediata y prolongada.

Figura 2: comprimidos de doble capa Mucinex®, que incluyen una capa de liberación inmediata para brindar un alivio rápido y una capa de liberación prolongada para la liberación del medicamento durante un período extendido.

Innovaciones y futuro de los comprimidos de liberación prolongada

Investigaciones e innovaciones actuales

El campo de los comprimidos de liberación prolongada está en continua evolución, y la investigación se centra en la creación de sistemas de administración de medicamentos más eficaces. Algunos de los avances recientes incluyen:

1. Sistemas gastrorretentivos de liberación de medicamentos: los sistemas gastrorretentivos de liberación de medicamentos (GRDDS) son formas farmacéuticas orales que se han diseñado para prolongar el tiempo de permanencia en el estómago/tracto gastrointestinal superior. Los GRDDS son útiles al formular medicamentos que se absorben mejor en el estómago/tracto gastrointestinal superior, exhiben escasa solubilidad en pH alcalino o sufren de escasa estabilidad en el tracto gastrointestinal inferior. Varios medicamentos comerciales utilizan GRDDS, y hay muchos en fase de desarrollo. Cuando se combinan con la tecnología de liberación prolongada, los GRDDS pueden mejorar la absorción de medicamentos y, al mismo tiempo, minimizar las dosis y los efectos secundarios para los pacientes. Entre los métodos habituales de gastrorretención se encuentran los sistemas flotantes, las cápsulas y los comprimidos hinchables/expandibles, y los sistemas mucoadhesivos, todos los cuales también pueden incorporar elementos de liberación prolongada[1].
2. Mucoadhesión: Mucoadhesión es la capacidad de una formulación de adherirse a una membrana mucosa (bucal, oftálmica, vaginal, intestinal, etc...). Esta tecnología se utiliza en la liberación de medicamentos para aumentar la retención de los ingredientes activos en un sitio determinado para la administración local o sistémica. Algunos investigadores de la administración oral de medicamentos han aprovechado los excipientes mucoadhesivos, como los carbómeros, para desarrollar parches y partículas que se adhieren a los intestinos para mejorar la biodisponibilidad y proporcionar una liberación prolongada del medicamento a lo largo del tiempo[2]. De manera similar a los GRDDS, este método asegura la mayor absorción del medicamento y aumenta la biodisponibilidad.
3. Nuevos formatos para la liberación prolongada: la disfagia, o dificultad para tragar, es un problema común y creciente en la administración de medicamentos. Se estima que más de 16 millones de personas en los Estados Unidos y más de 40 millones en Europa tienen dificultades para tragar, lo cual puede generar problemas para la administración de comprimidos y cápsulas orales tradicionales[3]. Además de la reducción del tamaño del comprimido y las tecnologías de recubrimiento, los especialistas en desarrollo de fórmulas están buscando incorporar las propiedades de liberación prolongada en formulaciones farmacéuticas más convenientes para los pacientes, como líquidos orales, gránulos y comprimidos de desintegración rápida. Estos enfoques asegurarán que los grupos de pacientes disfágicos, como los pacientes pediátricos y geriátricos, puedan continuar accediendo a los beneficios de la liberación prolongada.

Futuras tendencias y oportunidades en el campo

Con miras al futuro, el desarrollo de la medicina personalizada, que adapta los tratamientos a la medida de las necesidades de los pacientes, probablemente tenga impacto en el campo de los comprimidos de liberación prolongada. Asimismo, los avances en tecnología y ciencias de materiales podrían dar lugar a sistemas de liberación controlada más sofisticados, como sistemas que pueden responder a cambios en el organismo y un aumento en las formas farmacéuticas de "múltiples API" para reducir la carga de pastillas de los pacientes.

Los comprimidos de liberación prolongada son fundamentales en la atención médica moderna, dado que ofrecen varios beneficios, como la mejora del cumplimiento del paciente, la reducción de los efectos secundarios y el aumento de la eficacia terapéutica.

Esta guía ha explorado los aspectos básicos de los comprimidos de liberación prolongada, sus procesos de desarrollo y fabricación, farmacocinética y farmacodinámica, aplicaciones clínicas y consideraciones para el paciente. También analizamos las innovaciones actuales y las futuras tendencias en el campo.

Dados los beneficios de las formas farmacéuticas de liberación prolongada, la investigación y el desarrollo continuos en esta área son esenciales. Los avances en los materiales, formatos y la fabricación de medicamentos de liberación prolongada continuarán impulsando tratamientos más eficaces, mejores resultados para los pacientes y mejoras generales en la prestación de la atención médica.

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[1] Vrettos NN, Roberts CJ, Zhu Z. Gastroretentive Technologies in Tandem with Controlled-Release Strategies: A Potent Answer to Oral Drug Bioavailability and Patient Compliance Implications. Pharmaceutics. 30 de septiembre de 2021;13(10):1591. doi: 10.3390/pharmaceutics13101591. PMID: 34683884; PMCID: PMC8539558.

[2] Kaur G, Arora M, Ravi Kumar MNV. Oral Drug Delivery Technologies-A Decade of Developments. J Pharmacol Exp Ther. Septiembre de 2019;370(3):529-543. doi: 10.1124/jpet.118.255828. Epub 22 de abril de 2019. PMID: 31010845; PMCID: PMC6806634.

[3] Sabry, A., Kyriakou, K. and Moerman, M. Fast facts: Neurogenic dysphagia. 2022. https://doi.org/10.1159/isbn.978-3-318-07216-7.