Es de sobra conocido que los problemas de solubilidad y biodisponibilidad continúan representando un desafío para especialistas en desarrollo de fórmulas y desarrolladores de medicamentos. Aproximadamente, el 60-90 % de los posibles nuevos ingredientes farmacéuticos activos (API) en canales de desarrollo y más del 40 % de los que están en reformulación tienen baja hidrosolubilidad(1). Debido a la cada vez mayor cantidad de medicamentos candidatos con baja hidrosolubilidad, es evidente que se necesitan soluciones efectivas que mejoren la solubilidad. No obstante, las estadísticas demuestran con claridad que aún no existe en el mercado la cantidad necesaria de tecnologías ni excipientes efectivos, ni suficientemente comercializables, para brindar una mejora suficiente en la solubilidad.
La falta de soluciones adecuadas para la mejora eficiente y adaptable de la solubilidad está teniendo un impacto en el desarrollo de muchas formas farmacéuticas. De estas, es importante destacar las formas parenterales, debido a la variada aplicación de sistemas parenterales en diversas áreas terapéuticas. En 2019, la FDA estimó que alrededor del 42 % de las nuevas entidades moleculares (NME) aprobadas fueron formulaciones parenterales(2). Debido a la variedad de aplicaciones de formas farmacéuticas parenterales, los desafíos de solubilidad pueden tener un impacto en diversas áreas terapéuticas, incluso en medicamentos contra el cáncer.
Las formas farmacéuticas parenterales son un sistema de administración clave para el sector oncológico. En 2017, el 27.5 % de las NME parenterales fue para medicamentos oncológicos(3). Para que la industria pueda satisfacer la necesidad continua de medicamentos contra el cáncer nuevos y efectivos, será crucial desarrollar soluciones adaptables para mejorar la solubilidad parenteral. Analicemos en mayor profundidad el desarrollo oncológico para comprender las necesidades específicas de las formulaciones contra el cáncer, y las herramientas y técnicas disponibles para mejorar la solubilidad.
Comprensión de los desafíos actuales para la formulación de medicamentos oncológicos
Además del número creciente de API hidrófobos en desarrollo, los desarrolladores de medicamentos que buscan terapias oncológicas viables también deben mitigar los desafíos de API potentes, además de los posibles efectos adversos. Los compuestos y los vehículos de administración utilizados para tratar el cáncer son mucho más tóxicos que la mayoría de los otros restos farmacológicos utilizados para tratar otras enfermedades.
La seguridad, calidad y eficacia son los principales valores que impulsan el canal moderno de desarrollo de medicamentos. Para cumplir con estos pilares, los equipos de etapas tempranas de desarrollo y descubrimiento estiman y trabajan para determinar la dosis máxima tolerada (MTD), que representa la dosis más alta que no produce efectos secundarios inaceptables. No obstante, debido a que los medicamentos candidatos son cada vez más tóxicos e insolubles, se incrementa la complejidad para encontrar el equilibrio adecuado.
Si se analizan de forma minuciosa, los métodos de administración de medicamentos pueden constituir una herramienta para superar estos desafíos. Idealmente, las terapias oncológicas deberían administrarse por vía oral, ya que esta vía no requiere equipos especializados, como jeringas o instrumentos para infusiones intravenosas (IV); además, esta vía es mucho más atractiva para los pacientes. No obstante, la mayoría de los API utilizados en tratamientos oncológicos tienen una baja biodisponibilidad oral y una mayor probabilidad de generar irritación en el tracto gastrointestinal (GI). Asimismo, la toxicidad total del medicamento oncológico puede ser exacerbada por la toxicidad del vehículo o excipiente del medicamento utilizados en la formulación. Por lo tanto, es mucho más común que los medicamentos contra el cáncer se administren por vía parenteral, ya sea mediante una infusión IV o una inyección. Además de reducir la irritación del tracto GI, la vía IV es la manera más efectiva de administrar medicamentos directamente en el torrente sanguíneo, lo que aumenta la biodisponibilidad del medicamento. Sin embargo, para alcanzar un umbral aceptable de biodisponibilidad, aún existe el obstáculo de API con baja hidrosolubilidad en el canal de desarrollo.
Potencial de excipientes parenterales de próxima generación en terapias oncológicas
Debido a que las soluciones de mejora de la solubilidad actuales no satisfacen por completo las exigencias de la industria farmacéutica, los nuevos excipientes poliméricos se están convirtiendo en una opción atractiva para el desarrollo de terapias oncológicas, así como de medicamentos para diversas enfermedades. Si bien la incorporación de nuevos excipientes está en auge en las formulaciones de nuevos medicamentos, especialmente en la búsqueda de agentes anticancerígenos efectivos, algunos desarrolladores y especialistas en desarrollo de fórmulas siguen teniendo dudas.
Debido a que las entidades de regulación de medicamentos toleran una proporción riesgo-beneficio mucho mayor en el ámbito oncológico, se ha facilitado la llegada al mercado de algunas formulaciones de medicamentos subóptimas. No obstante, en función de esta proporción riesgo-beneficio mucho mayor y su aceptación, muchos más especialistas en desarrollo de fórmulas oncológicas están abiertos a la idea de utilizar nuevos excipientes en sus proyectos de desarrollo de medicamentos. Esto posibilitará un enfoque más seguro para la formulación de medicamentos, además de la creación de terapias mejor toleradas por los pacientes.
El polímero Apisolex™, desarrollado por Lubrizol Life Science Health (LLS Health), es una tecnología versátil, eficiente y segura que ayuda a superar las falencias de las técnicas de mejora de la solubilidad existentes. [1][2][3][CFR4][CFR5][GJ6]El excipiente Apisolex es un copolímero en bloque biodegradable, biocompatible y anfifílico que utiliza tecnología micelar. Si bien las micelas poliméricas no están directamente involucradas en la solubilización de API, su mecanismo de encapsulación constituye una manera comprobada comercialmente de crear nanopartículas estables que pueden ayudar a aumentar la solubilidad de los API.
Mejora de la solubilidad
La reducción en el tamaño de las partículas de los API es una forma efectiva de combatir los problemas de solubilidad, a través de la creación de nanopartículas de API cristalino que pueden utilizarse para prácticamente cualquier vía de administración. Las micelas poliméricas constituyen otro método de comprobada eficacia para crear nanopartículas estables. El polímero Apisolex utiliza tecnología micelar para encapsular moléculas de API hidrófobo, lo que permite mejorar la solubilidad de los API hasta 50,000 veces con una pérdida mínima de API y una recuperación de API superior al 90 %.
Tabla 1: ejemplos de medicamentos basados en micelas poliméricas en estudios clínicos o aprobados. Adaptado de Hwang, D. et al (2020)4
Potencial de mayor carga de medicamento
La incorporación tradicional de agentes complejantes utilizados en formulaciones solo posibilita proporciones de API-solubilizante de 1:100. No obstante, el excipiente Apisolex puede alcanzar una proporción entre API y solubilizante de hasta 40:100. Esta proporción permite reducir de manera sustancial la cantidad de excipiente polimérico utilizado en la forma farmacéutica final, lo que, a su vez, posibilita una mayor MTD o una reducción en el volumen total de medicamento administrado.
Mejora de la seguridad
En comparación con otros polímeros hidrosolubles, como PEG, el polímero Apisolex ofrece un mejor perfil de seguridad y toxicidad. Este copolímero anfifílico, obtenido a partir de bloques de composición basados en aminoácidos, incorpora un bloque hidrofílico de poli(sarcosina) y un segundo bloque de encapsulamiento del medicamento, compuesto por una mezcla de poli(aminoácidos) D y L hidrófobos. Debido a ello, el polímero Apisolex exhibe una baja toxicidad inherente.
Simplificación de la comercialización
Una de las barreras a las que se enfrentan desarrolladores de medicamentos y especialistas en desarrollo de fórmulas al intentar mejorar la solubilidad de API hidrófobos comprende el uso de técnicas de formulación complicadas. No obstante, algunos excipientes novedosos, como el polímero Apisolex, utilizan técnicas simples y adaptables. Esto permite a los desarrolladores avanzar con rapidez y confianza, desde los estudios de factibilidad hasta las GMP y la comercialización directa, a través del uso de procesos con los que están familiarizados. Además los nuevos excipientes brindan un nivel de protección IP inalcanzable para los excipientes tradicionales. También posibilitan la reformulación de medicamentos previamente aprobados a través de la metodología estipulada en la norma 505(b)(2) de la FDA. Esto facilita a los especialistas en desarrollo de fórmulas la oportunidad de agilizar la llegada de API existentes al mercado y de ayudar a crear mejores terapias que cambien la vida de los pacientes que las necesitan.
Mejora de la estabilidad
El polímero Apisolex en sí cuenta con un excelente perfil de estabilidad. Este posibilita la creación de un medicamento liofilizado estable o, al formular un API estable, posibilita una solución de medicamento estable. La forma liofilizada de un medicamento creado con la tecnología Apisolex puede reconstituirse en solución salina en menos de 30 segundos.
Medicamento antiguo, trucos nuevos: el polímero Apisolex a prueba con paclitaxel
Tradicionalmente, se han utilizado vehículos de Cremophor-etanol (Kolliphor® EL) para mejorar la solubilidad de medicamentos oncológicos de administración parenteral, como paclitaxel. No obstante, Cremophor EL no es un vehículo de medicamento inerte. Se sabe que ha ocasionado una amplia gama de efectos biológicos, como hipotensión, e incluso ha sido asociado con anafilaxis en algunos casos(5).
De hecho, a menudo, los pacientes que reciben tratamientos con Cremophor EL deben recibir una dosis previa de corticosteroides o antihistamínicos para reducir los efectos secundarios adversos del vehículo. Este ejemplo demuestra con claridad cómo la forma farmacéutica y el vehículo del medicamento limitan la MTD de medicamentos de quimioterapia.
Al utilizar excipientes con perfiles de seguridad más atractivos, como el polímero Apisolex, puede reducirse de forma significativa la aparición de efectos secundarios relacionados con la infusión, además de eliminar la necesidad de la administración previa de medicamentos para mitigar las reacciones adversas. Por lo tanto, se evaluó la seguridad y toxicidad del excipiente Apisolex en un estudio para mejorar la solubilidad de paclitaxel.
Los resultados mostraron que la formulación de Apisolex/paclitaxel era bien tolerada en los animales de prueba, y se demostró una actividad equivalente a la de paclitaxel solo en cuanto a citotoxicidad in vitro y tolerabilidad in vivo. El medicamento liofilizado se reconstituyó en menos de 30 segundos y se demostró que el proceso era un 90 % más eficiente, ya que se obtuvo una distribución del tamaño de las partículas pequeño y uniforme. La formulación Apisolex/paclitaxel también ha demostrado una estabilidad de más de 36 meses en condiciones ambiente hasta la fecha, sin cambios en las propiedades fisicoquímicas.
Es momento de probar nuevos enfoques
Para los especialistas en desarrollo de fórmulas de medicamentos, la solubilidad y la carga de medicamento en las formas farmacéuticas de administración parenteral continúan representando enormes desafíos. Por otra parte, están ralentizando el desarrollo de medicamentos muy necesarios, especialmente en el ámbito oncológico. Dentro de este sector, es evidente que las soluciones y tecnologías actuales ofrecidas para mejorar la solubilidad de los medicamentos no satisfacen las necesidades de los pacientes ni de los especialistas en desarrollo de fórmulas. Las tecnologías seguras y eficientes que facilitan la solubilidad, como el polímero Apisolex, constituyen una solución importante para los proyectos parenterales más desafiantes y benefician tanto a los desarrolladores de medicamentos como a los pacientes. Al mejorar la aceptación del uso de excipientes novedosos en las formulaciones parenterales, los especialistas en desarrollo de fórmulas pueden continuar utilizando técnicas de formulación simples y preferidas para crear terapias mejores y transformadoras, que se necesitan en el mercado.
Solicitar una muestra del excipiente Apisolex aquí
Referencias
(1) Vo CL, Park C, Lee BJ. Current trends and future perspectives of solid dispersions containing poorly water-soluble drugs. Eur J Pharm Biopharm. 2013;85(3 Pt B):799-813. doi:10.1016/j.ejpb.2013.09.007 <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24056053/>
(2) Van Arnum P. Tracking Parenteral Drugs in New Drug Approvals. DCAT Value Chain Insights. Actualizado: 12 de febrero de 2020. Visitado: enero de 2023.https://www.dcatvci.org/features/tracking-parenteral-drugs-in-new-drug-approvals/>
(3) Dupont P. Snapshot of the Parenteral Drug Delivery Market. Pharmaceutical International, Inc. Visitado: enero de 2023.https://www.pharm-int.com/2022/06/01/snapshot-of-the-parenteral-drug-delivery-market/>
(4) Hwang, D., Ramsey, J. D. & Kabanov, A. V. Polymeric micelles for the delivery of poorly soluble drugs: From nanoformulation to clinical approval. Adv Drug Deliv Rev. 2020; 156: 80–118. doi:10.1016/j.addr.2020.09.009 <https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0169409X20301332>
(5) Gelderblom H, Verweij J, Nooter K, Sparreboom A. Cremophor EL: the drawbacks and advantages of vehicle selection for drug formulation. Eur J Cancer. 2001;37(13):1590-1598. doi:10.1016/s0959-8049(01)00171-x <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11527683/>
