Para los desarrolladores de medicamentos que trabajan en proyectos de medicamentos de formas orales sólidas, la solubilidad y, por lo tanto, la biodisponibilidad representan un desafío importante. En la actualidad, la solubilidad en agua limitada afecta aproximadamente el 40 % de los medicamentos actuales del mercado. Durante el proceso de desarrollo, hasta un 90 % de los potenciales ingredientes farmacéuticos activos (API) o las nuevas entidades químicas (NCE) no son muy solubles y no pueden formar medicamentos viables.[1] En la industria, se los suele conocer como API poco solubles.
No obstante, gracias a los avances tecnológicos y de las técnicas de formulación, cada vez es más fácil para los desarrolladores de medicamentos superar los problemas de solubilidad durante las primeras etapas del desarrollo y de la formulación. Desde el surgimiento de los nuevos excipientes hasta la creciente aceptación de las técnicas de dispersión sólida, los especialistas en desarrollo de fórmulas tienen nuevas soluciones para incorporar a su arsenal de herramientas.
Desafíos actuales en materia de formulaciones farmacéuticas sólidas orales
La biodisponibilidad se define como la fracción de un medicamento administrado que alcanza la circulación sistémica. Una de las principales inquietudes a la hora de desarrollar una forma farmacéutica sólida oral surge de generar un fármaco que se pueda absorber en el torrente sanguíneo y lograr un efecto terapéutico.
La solubilidad está inherentemente vinculada con la biodisponibilidad y, por lo tanto, se debe abordar primero. Si un medicamento no se puede disolver en el tracto gastrointestinal (GI) a través del torrente sanguíneo debido a la escasa solubilidad, no alcanzará la circulación sistémica y, por ende, conduce a una baja biodisponibilidad.
En los últimos años, el concepto de supersaturación está cada vez más aceptado como enfoque eficaz para mejorar la biodisponibilidad. Esto se debe a la creciente cantidad de medicamentos con baja solubilidad en agua en el proceso de desarrollo. La absorción de medicamentos en el tracto GI se puede mejorar mediante el diseño de formulaciones que maximicen la concentración intraluminal y que supere la solubilidad con equilibrio termodinámico de un API. No obstante, los científicos afrontan importantes desafíos para adoptar formulaciones sobresaturadas. Esto implica controlar el índice y el grado de sobresaturación mediante la utilización de inhibidores de precipitación polimérica y mantener una sobrasaturación posadministración.[2]
Otros desafíos a los que se enfrentan los desarrolladores están relacionados con elaborar formas farmacéuticas más convenientes para los pacientes. Ciertas características, como un tamaño de tableta mejor que facilite la ingesta y el uso eficiente de API para reducir los efectos secundarios, son algunos objetivos comunes de la formulación de tabletas orales.
Soluciones en el mercado para abordar estos desafíos
Dentro de la industria, existen diversas maneras aceptadas de abordar los desafíos de solubilidad en API; dos de ellos son las modificaciones físicas y químicas. Las modificaciones físicas abarcan técnicas como el nanofresado, la formación de cocristales y la creación de dispersiones sólidas amorfas (ASD). Por otra parte, a las técnicas como la modificación del pH, la formación de sales farmacéuticas y la PEGilación se las denomina modificaciones químicas. Según la fracción del fármaco en cuestión y la forma farmacéutica requerida, variará el método de mejora de solubilidad más apropiado. Por ejemplo, el nanofresado puede ejercer presión en los API y ocasionar una reducción de la estabilidad. En algunas situaciones, se puede resolver mediante el aprovechamiento de excipientes que ofrezcan cualidades estabilizantes. No obstante, no existe una solución única para todo, de manera que es importante elegir las técnicas adecuadas para los API o las NCE con los que está trabajando.
Además de los inconvenientes de la escasa solubilidad que ya afrontan los desarrolladores de medicamentos, constantemente se descubren y desarrollan nuevos API y NCE, lo cual aumenta la necesidad de métodos eficientes para disolver y ofrecer tratamientos que cambien la vida. Más aún, gracias a la introducción del proceso regulatorio de la Food and Drug Association (FDA) 505(b)(2), los especialistas en desarrollo de fórmulas ahora pueden aprovechar los datos de seguridad y toxicidad actuales para mejorar u optimizar los medicamentos aprobados. El proceso 505(b)(2) alienta a las compañías farmacéuticas a evaluar nuevos excipientes, técnicas de formulación, formas farmacéuticas y combinaciones de API para ofrecer mejores opciones de tratamientos a los pacientes.
Utilización de técnicas de formulación
La reducción del tamaño de los API por medio de las modificaciones físicas es una manera común de mejorar la solubilidad. Las nanopartículas ofrecen muchos beneficios a los especialistas en desarrollo de fórmulas que buscan mejorar la estabilidad, la solubilidad y la biodisponibilidad y que se pueden producir por diversos métodos como el nanofresado. La micronización y el fresado a chorro son otras técnicas que se pueden usar para reducir el tamaño de las partículas en un rango de micrones a fin de mejorar las propiedades similares.
La creación de ASD, mediante tinte de aerosol o extrusión de material fusible por calor, también es un enfoque común para mejorar los API con escasa solubilidad y crear medicamentos viables. Hace décadas, en la industria farmacéutica se utilizan estas técnicas que dependen del procesamiento térmico o con base solvente para dispersar las partículas API de manera homogénea en polímeros.
La mayoría de las ASD se incorporan en formulaciones de tabletas o cápsulas. Los productos varían de sistemas de API único, como Sporanox® (itraconazol), a tabletas de múltiples API más avanzadas, como Trikafta® (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor).
Aprovechamiento de excipientes
Los portadores/excipientes poliméricos son fundamentales en el desarrollo de ASD. La selección de polímeros afecta las siguientes propiedades clave:
- Nivel de mejora de la solubilidad
- Capacidad de carga del medicamento
- Estabilidad del medicamento
- Perfil de liberación del medicamento
- Facil procesamiento
- Centrado en el paciente
Existen diversas clases establecidas de excipientes que se vienen utilizando para mejorar la solubilidad, que incluyen, entre otras: hipromelosa (HPMC), HPMC-AS, povidona y copovidona. Si bien estas familias de polímeros, por lo general, se consideran “las primeras” opciones a la hora de desarrollar ASD, la cantidad creciente de API con escasa solubilidad está ocasionando que aumente el interés en materiales nuevos. Los excipientes nuevos se pueden integrar fácilmente a los programas de evaluaciones actuales, como la fundición de films y el secado por pulverización a menor escala, para aumentar la posibilidad de éxito en cuanto a la formulación de API con escasa solubilidad.
Además de los beneficios técnicos, estas nuevas químicas de polímeros ofrecen valor comercial en forma de diferenciación de producto, gestión de ciclo de vida del producto y posible protección de patente.
Polímero Apinovex™: una nueva opción para la mejora de solubilidad
Se utilizan excipientes y técnicas de formulación en conjunto para mejorar la solubilidad de los tratamientos con sólidos orales y crear medicamentos viables y efectivos. Los excipientes poliméricos, como los polímeros Apinovex™ de LLS Health, son herramientas valiosas para el desarrollo de medicamentos a base de ASD.
Los polímeros Apinovex [1] son excipientes ácidos poliacrílicos de alto peso molecular que permiten a los especialistas en desarrollo de fórmulas para medicamentos mejorar la solubilidad de los API del sistema de clasificación biofarmacéutica (BCS) II y IV para desarrollar una carga de medicamento eficiente, estable y alta en formas farmacéuticas sólidas. Los polímeros Apinovex, que cuentan con una amplia compatibilidad con solventes y API, se pueden incorporar fácilmente en los proyectos de ASD actuales.
En los estudios de caso con itraconazol y ritonavir, los polímeros Apinovex permitieron una carga de medicamentos de hasta el 80 % y mejoraron la disolución de medicamentos hasta 10 veces en comparación con los API cristalinos. La alta capacidad de carga de medicamento de Apinovex significa que los especialistas en desarrollo de fórmulas pueden desarrollar tabletas más pequeñas y más fáciles de digerir que mejoran la experiencia del paciente, incluso en casos de alta dosis de API complicados.
La tecnología Apinovex también está patentada, por lo que resulta una opción ideal para las NCE diferenciadas y los productos 505(b)(2). Los polímeros Apinovex permitirán a las compañías farmacéuticas rescatar los API con escasa solubilidad de sus procesos o capitalizar las reformulaciones de alto valor de los API comercializados.
El potencial de los excipientes farmacéuticos sólidos orales de próxima generación
La necesidad de excipientes y técnicas de formulación nuevos para mejorar la biodisponibilidad de los API que son poco solubles en agua persiste. La cantidad en aumento de los API del BCS clase II y IV, sumado a la creciente demanda de centrarse en el paciente de la industria farmacéutica, impulsará la demanda de tecnologías nuevas en los próximos años.
Se presta mucha atención a las técnicas de formulaciones nuevas para la mejora de la solubilidad. Sin embargo, los excipientes poliméricos nuevos permiten a los especialistas en desarrollo de fórmulas utilizar técnicas de procesamientos establecidas, como el secado por pulverización para resolver sus desafíos técnicos. Las nuevas tecnologías de polímeros pueden ofrecer importantes beneficios técnicos a las NCE y permiten a las compañías farmacéuticas comprender el inmenso valor del proceso de aprobación de 505(b)(2).
Los polímeros Apinovex™ son una herramienta nueva poderosa para crear formas farmacéuticas sólidas orales centradas en los pacientes con mejora de solubilidad. Los polímeros Apinovex permiten a los especialistas en desarrollo de fórmulas alcanzar sus objetivos técnicos y desarrollar productos que se diferencien y que, en verdad, beneficien a los pacientes.
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Referencias
- Kalepu, S. y Nekkanti, V. (2015). Insoluble drug delivery strategies: review of recent advances and business prospects. Acta pharmaceutica Sinica. B, 5(5), 442–453. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2015.07.003
- Gao, P. y Shi, Y. (2012). Characterization of supersaturatable formulations for improved absorption of poorly soluble drugs. The AAPS journal, 14(4), 703–713. https://doi.org/10.1208/s12248-012-9389-7
